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No filme, entusiasticamente aguardado e baseado na série de sucesso da televisão, Homer precisa salvar o mundo de uma catástrofe que ele mesmo criou. Tudo começa com Homer, seu novo porco de estimação e um silo perfurado e cheio de fezes - uma combinação que dispara um desastre de proporções jamais vividas em Springfield. Além de Marge estar ultrajada pela asneira monumental cometida por Homer, uma multidão sedenta por vingança começa a se aglutinar no lar dos Simpsons. A família escapa milagrosamente, porém logo se divide por conta do local e do conflito.
Os cidadãos de Springfield têm toda razão de clamar pelo sangue dos Simpson. A calamidade disparada por Homer chama a atenção do presidente dos Estados Unidos, Arnold Schwarzenegger (na voz de Harry Shearer) e do chefe da Agência de Proteção Ambiental, Russ Cargill (na voz de Albert Brooks). Diz Cargill ao presidente: "O senhor sabe, quando me nomeou chefe da Environmental Protection Agency [agência de proteção ambiental] foi aplaudido por indicar um dos homens mais bem-sucedidos do país para a pior agência do governo. Por que, então, aceitei o trabalho? Porque sou um homem rico e desejo doar algo em troca. Não dinheiro, mas algo". Esse "algo" é um plano diabólico para conter o desastre.
Com o destino de Springfield e do mundo em risco, Homer embarca numa odisséia pessoal de redenção, buscando o perdão de Marge, a união da família fragmentada e a salvação de sua cidade natal.
